28. April 2021

Pharma 4.0 : Einfluss auf die Arzneimittelherstellung mit KI in der Life Science Industrie

Mitwirkende

Edle Everaert

Leiter der Navigationsdienste

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In diesem Blog werden wir einige dringende Herausforderungen in der Life-Science-Fertigungsindustrie aufdecken und aufzeigen, wie Durchbrüche bei den Techniken des maschinellen Lernens messbare Erträge bieten.

Von der Batch- zur kontinuierlichen Herstellung und Pharma 4.0

Pharmazeutische Unternehmen befinden sich oft in einem Wettlauf mit der Zeit. Obwohl Patente das geistige Eigentum der Unternehmen schützen, wird die meiste Zeit darauf verwendet, aus einer Idee ein marktfähiges Produkt zu machen. Traditionell werden Arzneimittel auf altmodische Weise in einem Batch-Verfahren hergestellt [3]. Dieses traditionelle Chargenverfahren hat sich als sehr zeitaufwändig erwiesen, da die Produktion nach jedem Prozessschritt gestoppt wird, um die Qualität zu prüfen. Manchmal werden diese Materialien in Containern gelagert oder an andere Einrichtungen verschickt, bevor sie im Prozess weiterverarbeitet werden [5]. Jeder Stopp erhöht die Durchlaufzeit und kann zu Mängeln und Ausschuss führen [6]. So können die Durchlaufzeiten bis zu 365 Tage betragen, von denen 228 auf die Herstellung des Wirkstoffs, 75 auf die Formulierung des Arzneimittels und 41 auf die Verpackung entfallen. Die Lagerbestände einschließlich der Lagerung der Rohstoffe können 250 Tage dauern [1]. Eine Verkürzung dieser Zeiten ist von entscheidender Bedeutung, um die Milliarden, die in die Arzneimittelentwicklung investiert werden, wieder hereinzuholen, da nur noch wenige Jahre verbleiben, bevor die Patente auslaufen.

Die pharmazeutische Industrie wird oft mit der Halbleiterindustrie verglichen, da die Kosten hoch sind und ein hoher Durchsatz, ein hohes Volumen und eine hohe Ausbeute in einer sauberen Umgebung mit hoher Konsistenz erforderlich sind [2]. Die Halbleiterindustrie ist in Bezug auf die Umsetzung von Industrie 4.0 bereits recht ausgereift, was zu großen technologischen Fortschritten geführt hat (z. B. kleinere Chips mit größeren Fähigkeiten in Computern, Telefonen usw.). Doch wie steht es um die Pharma 4.0? Wie bewegt sich diese Branche auf die Zukunft zu? Im Vergleich zur Halbleiterindustrie gibt es einen Unterschied in den anspruchsvollen Vorschriften, die von Behörden wie der US-amerikanischen FDA und der EU-Kommission zur Gewährleistung der Qualität durchgesetzt werden. Änderungen in der Produktion in Form der Digitalisierung können zu Änderungen an Maschinen, Prozessen und sogar am Produkt selbst führen. Diese strengen Vorschriften sind eine mögliche Ursache für den konservativen Charakter der Branche im Vergleich zur Halbleiterindustrie.

Neben den strengen Herstellungsanforderungen tritt die Industrie heute in eine Ära kleinerer Chargen und personalisierter Medizin ein. Medikamente werden mit immer individuelleren Merkmalen entwickelt und müssen schneller an die Patienten geliefert werden [6]. Mit anderen Worten: Die Herstellung von Arzneimitteln erfordert sehr kleine Chargen, die oft im Subliterbereich liegen und auf das individuelle Genom abgestimmt sind. [1].

Um kleinere Chargen und eine kosteneffizientere Produktion von Arzneimitteln zu ermöglichen, geht die Industrie zur kontinuierlichen Fließfertigung über, wie in Abbildung 1 dargestellt. Kleine Mengen chemischer Inhaltsstoffe fließen ohne Unterbrechung von den Rohstoffen zur Tablette. 2016 ermutigte die FDA die Hersteller, von der Chargen- zur kontinuierlichen Herstellung überzugehen, da diese viele Vorteile bietet [6]. Laut Novartis [9] hat diese neue Methode das Potenzial, die Herstellungszeiten von Arzneimitteln um 90 % und die Kosten um 30-50 % zu senken bzw. zusätzliche jährliche Einnahmen in Höhe von 50 Milliarden US-Dollar zu erzielen [1]. Voraussetzung dafür ist jedoch eine nahtlose Prozessintegration und eine vollständige Prozesskontrolle, die durch Betriebsdaten und Automatisierung erreicht werden kann. Führende Pharmakonzerne arbeiten bereits seit mehreren Jahren an der kontinuierlichen Herstellung. So hat Johnson & Johnson Janssen die Genehmigung der FDA für die Umstellung von der Chargen- auf die kontinuierliche Herstellung erteilt [10], und Novartis hat 2007 ein zehnjähriges Forschungsprogramm mit dem Massachusetts Institute of Technology (MIT) abgeschlossen [11].

Abbildung 1: Konzept eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses im Vergleich zu einem typischen Batch-Prozess für die pharmazeutische Industrie von Lee et al. [8] Links und rechts ist eine Vision von Novartis für eine kontinuierliche Herstellung in Zusammenarbeit mit dem MIT [11].

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Wie also kann KI bei der Arzneimittelherstellung helfen?

Unabhängig davon, ob es sich um einen Batch-Prozess oder einen kontinuierlichen Fertigungsprozess handelt, benötigen KI-Projekte Daten und einen Prozess, der sich wiederholt, ein messbares Ergebnis und eine gewisse Unsicherheit aufweist, um erfolgreich zu sein, wie im Blog von ML6 über die Verbesserung Ihres Fertigungsprozesses mit KI [12] beschrieben. Daten können in verschiedenen Formen vorliegen, von mikroskopischen Labordaten über visuelle Prüfdaten bis hin zu IOT-Daten, die von der Maschine erfasst und in Echtzeit in Dashboards visualisiert werden. Tipps und Tricks zu Letzterem finden Sie in den folgenden Blogs [13] und [14].

Wie bereits erwähnt, erfordern kontinuierliche Fertigungsprozesse eine ultimative Prozess- und Qualitätskontrolle. Einer der Vorteile von KI ist die Verbindung von Sensordaten mit Laborergebnissen, wie in Abbildung 2 dargestellt. Dank der Verwendung offener Standards, wie OPC-UA bei SPSen, ermöglicht die Einbindung von Maschinen und Anlagen verschiedener Marken einen einfachen Zugriff auf Ihre Maschinendaten. Die Daten können in einer geeigneten Datenbank wie InfluxDB oder Prometheus gespeichert werden. Anstatt einige wenige Proben pro X Stunden manuell zu testen, können prädiktive Algorithmen die Laborergebnisse anhand von Echtzeitdaten für jede einzelne Charge oder jedes einzelne Medikament vorhersagen.

*Abbildung 2: Nutzen Sie maschinelles Lernen, um die Qualität Ihres Medikaments für jede einzelne Charge vorherzusagen.*

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Neben der Qualitätskontrolle durch IOT-Daten können Algorithmen des maschinellen Lernens zur Automatisierung der visuellen Inspektion von Medikamentenfolienstreifen eingesetzt werden, bei der Behälter und Verschluss, Informationen auf dem Etikett (z. B. Markenname, Namen der Inhaltsstoffe, Herstellername und -logo, Chargen-/Losnummer, Verfallsdaten usw.) und physikalische Merkmale der Tabletten/Kapseln (z. B. Einheitlichkeit von Form, Größe, Farbe, Textur, Brüchen, Rissen, Spalten, Markierungen, leeren Kapseln usw.) geprüft werden. Selbst auf mikroskopischer Ebene können Sie z. B. Mikroorganismen in der pharmazeutischen Mikrobiologie klassifizieren oder die Partikelgröße erkennen. Eine gängige Technik des maschinellen Lernens ist die Bildsegmentierung zur Unterscheidung gemeinsamer Objekte oder mikroskopischer Partikel, wie in Abbildung 3 dargestellt.

*Abbildung 3: Bildsegmentierungstechniken für gängige Objekte, links dargestellt von Lin et al. [16] und angewandt auf ein Bild eines Rasterelektronenmikroskops (SEM)*

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Der erste Schritt zur Verbesserung der Effizienz besteht darin, Einblicke in die Daten Ihrer Fertigungsmaschinen zu gewinnen. Ein Beispiel ist die Bosch Pharma i 4.0 Starter Edition [17], die Zustandsüberwachung, Ereignisverfolgung und Messung der Gesamtanlageneffektivität (OEE) bietet. Ähnliche Dashboards können mit Open-Source-Technologien wie InfluxDB und Grafana [13] individuell erstellt werden. Historische Daten bieten die Möglichkeit, Anomalien zu erkennen oder vorausschauende Wartung zu betreiben. Beachten Sie, dass die Analyse von Track- und Trace-Daten zu Rückverfolgbarkeitszwecken ebenfalls durchgeführt werden kann, um sicherzustellen, dass Sie die Vorschriften vollständig einhalten. Darüber hinaus können prädiktive Algorithmen entwickelt werden, um den Betreibern oder dem höheren Management eine Vorausschau zu ermöglichen.

Unzählige Parameter in einem Fertigungsprozess können abgebildet und optimiert werden. Dies manuell zu tun, ist eine mühsame Aufgabe und aufgrund der Vielzahl von Möglichkeiten und unterschiedlichen Bedingungen im Grunde unmöglich. Mithilfe von maschinellem Lernen kann ein vollständig autonomer Parameteroptimierer implementiert werden, der ein selbstlernendes System verwendet, um unter allen Umständen die optimale Lösung zu finden und die Effizienz zu steigern. Anwendungsbeispiele sind die Verbesserung des Antriebsstrangs eines Elektrofahrrads und die Senkung des Energieverbrauchs eines Rechenzentrums, und dies lässt sich auch auf die Arzneimittelherstellung anwenden [12]. Verbesserung der Produktion, der Qualität und der Sicherheitstage bei gleichzeitiger Reduzierung des Rohstoffverbrauchs. Abbildung 4 zeigt einen schematischen Überblick über einen solchen selbstlernenden Algorithmus.

*Abbildung 4: Einsatz von maschinellem Lernen zur Verbesserung der Produktionseffizienz und Optimierung des Produktionsprozesses*

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Medikamente haben oft unterschiedliche Vorlaufzeiten und spezifische Transport- oder Lageranforderungen. Spezifische Anforderungen sind: Medikamente, die eine Temperaturkontrolle erfordern, was zu einer begrenzten Haltbarkeit führt; entflammbare oder explosive Medikamente, die vorsichtig gehandhabt werden müssen; Betäubungsmittel oder psychotrope Medikamente, die aufgrund strenger Vorschriften genau überwacht werden müssen usw. Diese Anforderungen können bei der Lagerung und dem Transport sowie bei der optimalen Planung und Bedarfsprognose zu Problemen führen. Mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens kann die Planung und Vorhersage sowohl innerhalb als auch außerhalb der Produktionsanlagen optimiert werden. Ein Beispiel für einen selbstlernenden Algorithmus findet sich in Abbildung 5, wo die optimale Route für einen einzelnen Fahrer in einer Umgebung ohne Hindernisse (links) oder für ein Optimierungsproblem mit mehreren Fahrern und mehreren Hindernissen gefunden wird. In diesem Beispiel fungieren die Transport-/Lagerungsanforderungen als Hindernisse. Beachten Sie, dass ähnliche KI-Techniken auch für die Bedarfsprognose in Ihrer Lieferkette verwendet werden können.

Abbildung 5: Die Routenoptimierung mit Hilfe von maschinellen Lernverfahren kann sowohl für die Optimierung der Planung innerhalb der Produktionsanlagen als auch für Zwecke der Lieferkette, wie z. B. die Bedarfsprognose, eingesetzt werden.

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Weitere Informationen über den Einsatz von KI in der Arzneimittelherstellung finden Sie in diesem Video.

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Zum Schluss noch eine Anmerkung...

Um die Zeit bis zur Marktreife zu verkürzen und die Entwicklungszeit von KI-Lösungen zu beschleunigen, kann ein Vergleich mit der Halbleiterindustrie gezogen werden, wo "ASML die Entwicklungsgeschwindigkeit erhöht, die Sicherheit stärkt, die Zeit bis zur Marktreife verkürzt und den Wettbewerbsvorteil verbessert, indem es die Google Cloud zu seinen On-Premises-Lösungen für maschinelles Lernen hinzufügt". Beispiele wie diese zeigen, wie die pharmazeutische Industrie die Halbleiterindustrie einholen und zur Industrie 4.0 übergehen kann, was zu großen technologischen Errungenschaften, höheren Gewinnen und kürzeren Markteinführungszeiten führen kann.

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